氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识 [复制链接]

执笔伍俊妍，孙树梅

今日药学年1月第28卷第1期，广东省药学会年12月19日印发，在线出版日期:-12-28

《儿童呼吸在线》主编申昆玲

4氟喹诺酮类药物在儿童中的应用

虽然对于儿童能否使用氟喹诺酮类药物，临床至今未有统一的共识，但是在特殊病情下，仍有说明书或指南提及儿童可使用氟喹诺酮类药物治疗。结合药品说明书、MICROMEDEX、英国儿童处方集和权威指南、专家共识，本共识整理了一些常见氟喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)用于儿科的一些适应证、剂量及疗程，见表1，以期为临床用药提供指导和依据。

4．1全身用氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用

4．1．1已被批准的适应证总结氟喹诺酮类药物已被中国食品药品监督管理局(CFDA)、美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)批准的适应证。

4．1．1．1吸入性炭疽(暴露后)左氧氟沙星(可乐必妥)已被CFDA、FDA及EMA批准用于≥6个月儿科患者吸入性炭疽(暴露后)的治疗，环丙沙星(西普乐注射液)已被CFDA、FDA及EMA批准用于出生后～17岁的患儿及成人吸入性炭疽(暴露后)。

对于疑似或确诊暴露炭疽芽孢杆菌孢子后必须尽快开始药物的治疗。美国免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐尽早给予炭疽吸附疫苗，同时推荐环丙沙星(或多西环素)作为吸入性炭疽(暴露后)的一线预防用药，左氧氟沙星作为二线预防用药(不能耐受环丙沙星或对环丙沙星耐药)。左氧氟沙星对炭疽吸入暴露后的预防作用尚未对人体进行试验，且儿童使用左氧氟沙星超过14d治疗的安全性尚未研究。仅在获益大于风险时，才能使用左氧氟沙星长期治疗。

尽管儿童限制使用环丙沙星或多西环素(＜8岁)，但鉴于炭疽的严重性，对于接触过雾化的炭疽孢子的＜18岁的儿童依然推荐服用环丙沙星或多西环素。当分离的炭疽杆菌对阿莫西林的最低抑制浓度(MIC)≤0．g·mL－1时，阿莫西林也可作为一线用药的替代药物(阿莫西林也未被批准用于治疗和预防吸入性炭疽)。可考虑从环丙沙星或多西环素向阿莫西林转换，以完成60d的治疗疗程。如果确认患者暴露后应尽快实施抗菌药物治疗，服药疗程不少于60d。若给予抗菌药物治疗的同时给予炭疽疫苗，抗菌药物应持续服用到第三剂疫苗结束后的第14d(即使抗菌药物的疗程可能已超过60d)。

4．1．1．2严重和复杂的尿路感染、复杂性肾盂肾炎尿路感染患者感染的病原菌90%为革兰阴性菌，特别是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。FDA和EMA批准环丙沙星用于治疗1～17岁儿童的复杂性肾盂肾炎、严重和复杂的尿路感染。由于与对照药(头孢菌素)相比，骨骼肌和神经系统等不良反应的发生率较高，环丙沙星并不是治疗复杂性肾盂肾炎和复杂性尿路感染的一线用药。因此指南认为氟喹诺酮不推荐用于经验性治疗急性非复杂性膀胱炎，但氟喹诺酮类药物可作为不能耐受标准治疗、多药耐药时的替代治疗药物。年7月CFDA发布《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》，也修改了全身使用氟喹诺酮类药品的适应证，对于单纯性尿路感染和急性非复杂性膀胱炎，只有在没有其他治疗选择的情况下，才可使用氟喹诺酮类抗菌药物。

4．1．1．3鼠疫FDA批准左氧氟沙星用于≥6个月儿童及成人鼠疫的治疗。FDA批准环丙沙星用于从出生至17岁患儿及成人的鼠疫治疗，该适应证的有效性研究来源于动物。一旦怀疑有鼠疫，应立即开始静脉治疗，待患者病情改善后，可口服治疗。美国国家疾病控制与预防中心(CDC)推荐氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、环丙沙星)作为儿童治疗鼠疫的一线治疗药物，治疗时间为10～14d，

或烧退2d后。

4．1．1．4铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染囊性纤维化患者存在先天基因的异常，反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是患儿死亡的主要原因，其中铜绿假单胞菌为主要感染病原菌。环丙沙星被EMA批准用于治疗因铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染的患儿。对于囊性纤维化患儿的铜绿假单胞菌感染常用治疗方案有雾化多粘菌素或妥布霉素±口服环丙沙星。铜绿假单胞菌感染的早期治疗并没有明确最优的抗菌治疗方案，且目前没有证据表明联用口服环丙沙星会对治疗带来额外的获益。其中EPIC研究的结果表明对于新诊断的铜绿假单胞菌感染患儿，妥布霉素联用环丙沙星并没有优于单用妥布霉素。美国囊性纤维化基金会年《囊性肺纤维化指南》中推荐雾化吸入抗菌药物用于治疗铜绿假单胞菌引起的囊性纤维性变体支气管肺感染，如吸入妥布霉素(mg，bid)28d。虽然雾化妥布霉素对于铜绿假单胞菌感染的初始治疗是有效的，但并非所有患者都治疗成功。因此许多临床专家都推荐加用其他抗菌药物用于慢性感染患者及耐药患者。

4．1．2未被批准的适应证

4．1．2．1发热伴中性粒细胞减少中性粒细胞缺乏伴发热是肿瘤患儿的常见棘手问题，及时恰当的抗菌药物治疗可有效减少患儿感染相关的死亡率。美国IDSA指南和中国指南均提出在治疗前对患儿的病情危险度进行评估(高危患儿还是低危患儿)，临床应根据患儿的危险度分层经验性选择抗菌药物。

低危患儿是指预期粒细胞缺乏的时间≤7d、无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定的患儿。对于低危患儿可在门诊或住院接受口服或静脉注射抗菌药物进行初始经验性治疗。美国IDSA指南纳入的文献对比了氟喹诺酮单药，或者氟喹诺酮联合阿莫西林克拉维酸钾口服和静脉用药之间的差别。结果显示口服和静脉用药之间治疗失败率没有显著差异，且没有感染导致死亡的病例报道。若患儿在接受经验性口服治疗48h后，患儿发热及临床症状无好转，应住院重新评估并开始静脉使用广谱抗菌药物治疗。

而高危患儿必须立即住院治疗，经验性初始用药为能覆盖铜绿假单胞菌的

β-内酰胺类抗菌药物，推荐碳青霉烯类、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦作为高危患儿初始的经验治疗用药。抗菌药物的治疗疗程应持续用至患儿ANC≥0．5×/L，可根据病情适当延长。一般情况下不因预防为目的而使用抗菌药物，对于预计中性粒细胞缺乏≤7d的低危患儿，不推荐预防性应用抗菌药物。对于高危患儿，推荐预防性用药。

成人预防用药推荐选用氟喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星)，但是由于动物试验显示氟喹诺酮类药物对骨关节有*性作用，因此临床对于儿童患者不常规使用氟喹诺酮类药物用于预防。

高质量的临床试验并未评估氟喹诺酮用于儿童预防的风险-效益比，但是对于高风险患者，如接受异基因造血干细胞移植或者急性白血病诱导治疗期的患

者，可酌情考虑使用氟喹诺酮类药进行预防。延长氟喹诺酮的预防使用时间可能会增加这类人群细菌耐药的风险。

4．1．2．2社区获得性肺炎年由儿科感染病学会(PIDS)和美国感染病学会(IDSA)联合制定的首个美国婴儿及＞3个月儿童的社区获得性肺炎(CAP)处理指南推荐:对于住院患儿，若同时考虑非典型病原菌(肺炎支原体和肺炎衣原体)感染时，经验性用药推荐加用阿奇霉素，替代药物可选择克拉霉素、红霉素和多西环素(＞8岁儿童)。对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的≥6个月的儿童也可选左氧氟沙星作为替代药物。考虑肺炎链球菌感染的患者，若患儿有严重过敏史(包括速发型过敏史)，治疗可选择氟喹诺酮类(如左氧氟沙星)、利奈唑胺、克林霉素(如敏感)。氟喹诺酮类药物不常规用于治疗儿童的流感嗜血杆菌感染，除非患儿对所有口服的β-内酰胺类药物有严重的过敏反应。

4．1．2．3急性中耳炎(复发和/或耐药)我国《儿童急性中耳炎诊疗———临床实践指南(年制定)》中推荐儿童急性中耳炎的一线治疗药物为阿莫西林或口服阿奇霉素，并未提及喹诺酮类药物作为选择。美国儿科学会，年《急性中耳炎的诊断与治疗指南》中推荐治疗抗菌药物并不包含喹诺酮类。左氧氟沙星未被FDA批准用于儿童，而利奈唑胺也未被FDA批准用于治疗急性中耳炎。因此只有对于反复发作和/或多药耐药的急性中耳炎患儿，应经儿科专家、抗感染专家、检验科专家等的综合评估，在有细菌培养及药敏结果支持等条件下，

才可谨慎使用左氧氟沙星和利奈唑胺。

4．1．2．4胃肠道感染(伤寒、沙门氏菌、志贺菌感染，细菌性痢疾)急性胃肠炎是儿科消化系统常见疾病之一，临床上常表现为腹泻(大便水样、次数增

加)、伴或不伴呕吐、腹痛及发热。儿童腹泻主要发生在发展中国家，是我国的常见病之一，也是5岁以下儿童的主要死亡原因之一。抗菌药物并不是治疗急性胃肠炎的常规用药，只在特定病原体或临床确诊的情况下才能使用。急性胃肠炎常见的病原菌为沙门氏菌、志贺氏菌和霍乱弧菌。我国年发表的《儿童腹泻病诊治治疗原则的专家共识》中表明要合理使用抗菌药物，对于急性水样便腹泻不常规使用抗菌药物，但若为粘液脓血便多为侵袭性细菌感染，须使用抗菌药物，药物可根据当地的药敏情况经验性选择，但共识中未提及具体抗菌药物的种类。《欧洲儿童急性胃肠炎处理循证指南(年版)》主要推荐阿奇霉素和

头孢曲松钠，环丙沙星可作为无其他药物可选择时的替代药物。医院十年间(年～年)儿童感染性腹泻细菌谱与耐药性变迁，结果显示细菌耐药率有上升趋势。近5年来大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达79．9%，志贺氏菌对环丙沙星的耐药率为53．1%，而肠球菌对环丙沙星的耐药率为69．3%。实验统计结果表明，儿童感染性腹泻常见病原菌对氟喹诺酮类的耐药率高，但是革兰阴性菌对于对哌拉西林/他唑巴坦敏感性较高，对亚胺培南的敏感率高达%。因此对于胃肠道感染患者抗菌药物的使用应结合细菌药敏结果，儿童优选敏感性高、安全性高的抗菌药物。

4．1．2．5急性细菌性鼻窦炎

美国传染病学会(IDSA)推荐对于儿童急性细菌性鼻窦炎，阿莫西林克拉维酸(90mg·kg－1·d－1，bid)为一线治疗药物。而对于既往出现青霉素I型超敏反应、或初始经验治疗效果不佳/存在耐药的严重感染儿童，可选左氧氟沙星作为二线替代药物。克林霉素联合三代头孢推荐作为有青霉素过敏史(非I型超敏反应)患儿的替代药物。同时指南提出儿童或青少年应在没有其他安全、有效的可替代药物选择的情况下谨慎使用氟喹诺酮类药物。

4．1．2．6布鲁杆菌病

年《布鲁氏菌病诊疗指南(试行)》表明对布鲁氏菌病急性期的治疗，儿童推荐使用利福平联合复方新诺明治疗(8岁以上儿童治疗药物选择同成年人)，成人急性期的一线治疗药物多西环素合用利福平或链霉素，不能使用一

线药物或效果不佳的病例可酌情选用利福平+氟喹诺酮类，对于难治性病例可一线药物+氟喹诺酮类药物。

4．1．2．7耐药结核病

根据年世界卫生组织(WHO)制定的国家结核病规划指南—儿童结核病管理(第2版)。单耐药结核病:如果治疗前已知或怀疑对异烟肼单耐药，或患儿所在地区异烟肼耐药率高，若患者的病变范围比较广泛，建议加用一种氟

喹诺酮类药物，同时延长治疗时间至9个月以上。对利福平单耐药者建议给予异烟肼、乙胺丁醇和一种氟喹诺酮类药物治疗12～18个月，并且至少在治疗起始的2个月加用吡嗪酰胺。耐多药结核病:儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗与成人相似，对怀疑为耐多药结核病的儿童应进行经验性治疗，但适宜的疗程尚不明确。建议对于确诊或怀疑耐多药结核分枝杆菌所引起的肺结核、结核性脑膜炎患儿，可以采用氟喹诺酮类药物治疗。左氧氟沙星和莫西沙星要优于氧氟沙星。

4．2局部用氟喹诺酮类抗菌药物在儿童中的应用

全身用(口服/静脉使用)氟喹诺酮类抗菌药物可致动物软骨关节损伤，但是目前为止，并未有证据显示氟喹诺酮类药物的局部使用(滴眼/滴耳)会对关节有任何不良的影响。氟喹诺酮类药物的局部使用主要用于治疗结膜炎、角膜溃疡以及中/外耳炎。

4．2．1结膜炎

CFDA批准左氧氟沙星滴眼液、环丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用于治疗敏感菌所致的结膜炎等，但未限定儿童的使用年龄，左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥)和氧氟沙星滴眼液(泰利必妥)在儿童用药的注意事项一栏中引用国外≥1岁以上儿童及成人使用滴眼液后发生不良反应的情况。FDA批准0．5%的左氧氟沙星滴眼液用于治疗≥6岁儿童及成人的细菌性结膜炎。EMA批准0．5%的左氧氟沙星滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人由敏感菌引起的外眼部感染(如结膜炎等)。FDA和EMA批准0．3%的环丙沙星滴眼液用于治疗滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人的细菌性结膜炎。FDA批准0．5%莫西沙星滴眼液用于治疗所有年龄患者的细菌性结膜炎，批准0．5莫西沙星滴眼液用于治疗≥4个月儿童及成人的细菌性结膜炎。

4．2．2角膜溃疡

CFDA批准环丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用于治疗敏感菌所致的角膜溃疡，但未限定儿童的使用年龄，氧氟沙星滴眼液(泰利必妥)在儿童用药的注意事项一栏中应用国外≥1岁以上儿童及成人使用滴眼液后发生不良反应的情况。FDA分别批准1．5%的左氧氟沙星、0．3%氧氟沙星滴眼液用于治疗≥6岁儿童、≥1岁儿童及成人的角膜溃疡。FDA和EMA批准0．3%环丙沙星滴眼液用于治疗所有年龄患者的角膜溃疡。

4．2．3中耳炎、外耳炎

CFDA批准环丙沙星滴耳液、氧氟沙星滴耳液用于治疗中耳炎、外耳炎，但未限定儿童的使用年龄。FDA批准0．3%环丙沙星滴耳液用于治疗≥6个月患儿及成人的中耳炎、外耳炎，批准0．2%环丙沙星滴眼液用于治疗≥1岁儿童及成人的急性外耳炎。FDA批准0．3%氧氟沙星滴耳液用于治疗≥1岁儿童及成人的急性中耳炎，治疗≥6个月儿童及成人的急性外耳炎，治疗≥12岁儿童及成人的慢性化脓性中耳炎。

5氟喹诺酮类药物的耐药机制及现状

随着氟喹诺酮类药物的广泛应用，其耐药问题也日益突出。氟喹诺酮类药物耐药机制包括:编码DNA回旋酶和拓扑异构酶的细菌染色体的基因突变，使其作用靶位点改变而致耐药;编码外排泵的基因突变或过度表达使菌体内药物浓度降低而致耐药。此外近几年发现质粒介导的喹诺酮耐药(如qnr基因)也发挥着重要的作用。

年中国细菌耐药监测网(CHINET)统计数据表明，株大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达56%，因此年《抗菌药物指导原则》阐明:严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。成人与儿童耐药性具有一定的差异性，由于氟喹诺酮类药物限制在儿童中使用，儿童患者氟喹诺酮的耐药率要低于成人。Ｒose等做了一项研究评估儿童使用氟喹诺酮的剂量、疗程与耐药率的关系。从年～年，革兰阴性菌对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感性分别从96．1%和96．6%降至93．4%和95．9%(P=0．16)。Ｒaidt等研究近十年来(～年)肺囊性纤维化(CF)下呼吸道标本分离的重要病原菌的分离率和耐药率，其中铜绿假23．1%，年为4．4%，P＜0．)。李建华等人比较了成人与儿童下呼吸道感染患者的病原菌分布及耐药性，儿童常见的阴性菌是肠炎克雷伯菌、大肠埃希菌，环丙沙星的耐药率分别为41．1%、37．1%。成人常见的阴性菌为肠炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，环丙沙星的耐药率分别为41．7%、43．5%。儿童和成人常见的阳性菌均为金*色葡萄球菌、肺炎链球菌，成人常见阳性菌对左氧氟沙星的耐药率为51．2%和25．0%，而儿童患者常见阳性菌对左氧氟沙星的耐药率要远低于成人，分别为8．3%和6．9%。说明对于革兰阴性菌，环丙沙星在儿童的耐药率高，与成人接近。而对于革兰阳性菌，环丙沙星在儿童的耐药率要明显低于成人。

6总结

氟喹诺酮类药物不宜常规地用于治疗＜18岁儿童的感染性疾病。目前临床对于氟喹诺酮类药物在儿童中的使用都比较谨慎，只对危及生命的急症感染推荐作为一线治疗，如鼠疫、吸入性炭疽(暴露后)。对于已知有其他安全有效药物治疗的感染，仅在其他药物治疗无效(多药耐药)、或者对其他药物严重过敏时才使用。因此本共识提出＜18岁儿童使用氟喹诺酮类类药物必须满足的几个条件1)目前无其他安全有效的治疗药物可用;(2)药敏试验显示对氟喹诺酮类药物敏感的重症感染患者;(3)儿童使用氟喹诺酮药物必须请感染学专家、感染科临床药师会诊，在充分权衡利弊后谨慎使用;(4)对于超说明书用药的情况，医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批备案，并做好患者及家属的知情同意，以尽可能避免因用药引起的医疗纠纷;(5)使用氟喹诺酮类药物时应谨慎严格控制剂量和时间，避免长期用药，同时密切注意短期可能出现的不良反应(如关节软骨的变化、中枢神经系统影响等)，必要时作随访。

编辑首都医科医院

呼吸科秦强